Flujo significa 'avanzar' para el desarrollo adecuado del sistema linfático

Significado del flujo de color Verde y Amarillo (Junio 2019).

Anonim

El sistema linfático proporciona un flujo lento de líquido desde nuestros órganos y tejidos al torrente sanguíneo. Devuelve líquido y proteínas que se escapan de los vasos sanguíneos, proporciona paso a las células inmunes e inflamatorias desde los tejidos a la sangre y alberga nichos clave para las células inmunes. No se ha comprendido bien cómo se desarrolla este sistema, pero ahora investigadores de la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pensilvania han descubierto en experimentos en ratones que el flujo temprano de líquido linfático es un factor crítico en el desarrollo de vasos linfáticos maduros.

"Una vez que los vasos linfáticos primarios están en su lugar, tiene que ocurrir una enorme cantidad de maduración, y lo que hemos descubierto es que el proceso de maduración se desencadena por las fuerzas físicas del flujo más temprano de líquido linfático en un embrión en desarrollo", dijo autor Mark L. Kahn, MD, Edward S. Cooper, MD / Norman Roosevelt y Elizabeth Meriwether McLure Profesora en el departamento de Medicina.

Los hallazgos, publicados en línea antes de la edición de agosto de la revista Journal of Clinical Investigation, representan un gran avance en la comprensión científica básica del desarrollo del sistema linfático. También deben contribuir a una mejor comprensión de los trastornos linfáticos, incluido el linfedema que afecta a muchas mujeres después de la cirugía de cáncer de mama.

Ratones sin flujo linfático

El proyecto fue impulsado en parte por estudios recientes de células endoteliales de vasos linfáticos cultivados que sugirieron que las fuerzas de fluidos podrían ser un factor importante en la maduración de los vasos linfáticos. Pero no había una forma directa de probar esta hipótesis en animales vivos.

"Nadie había sido capaz de encontrar una manera de detener el flujo linfático en animales embrionarios, sin impedir que sus vasos linfáticos se desarrollaran en primer lugar", dijo el primer autor Daniel T. Sweet, PhD, becario postdoctoral en el Laboratorio de Kahn..

En humanos y otros mamíferos, el sistema linfático es un sistema de bajo flujo que, a diferencia del sistema circulatorio de la sangre, no tiene una bomba central. En cambio, depende de la contracción muscular de la pared del vaso linfático maduro y de las válvulas pequeñas en los vasos linfáticos para exprimir el líquido y prevenir el reflujo.

Los vasos linfáticos de mayor tamaño reciben muchos pequeños flujos de los capilares linfáticos en los tejidos circundantes. "No se puede simplemente cerrar uno de los buques para bloquear el flujo aguas abajo; hay muchos otros afluentes entrando", dijo Sweet.

La solución para probar el papel del flujo en el desarrollo de vasos linfáticos resultó ser una línea de ratones transgénicos, desarrollada anteriormente por el laboratorio de Kahn. Al carecer de un gen llamado Clec2, los ratones no producen cierto receptor en las plaquetas de la sangre, con un resultado notable: las venas que normalmente ayudan a drenar el sistema linfático vuelven a entrar en él. Al igual que una marea oceánica que surge en un río, este flujo de sangre aguas arriba detiene el flujo de linfa corriente abajo.

Efectos del flujo nulo

Con trazadores fluorescentes, Sweet confirmó que los ratones Clec2 knockout, a medida que se desarrollaban, no tenían un flujo neto de linfa. Los animales sí desarrollaron una red primaria de vasos linfáticos de aspecto normal, pero como habían sugerido estudios previos en los platos de laboratorio, esos vasos no desarrollaron válvulas.

Inesperadamente, Sweet, Kahn y sus colegas encontraron que otras dos características principales del sistema linfático tampoco lograron madurar adecuadamente en estos ratones sin flujo.

Normalmente, después de la fase inicial de desarrollo de los vasos linfáticos, se produce una fase de remodelación en la que el sistema se vuelve más eficiente. Los buques forman una estructura jerárquica en la cual los buques más pequeños corriente arriba alimentan a los buques más grandes corriente abajo. En los ratones sin flujo, esta remodelación no se produjo.

Además, los investigadores descubrieron que las células del músculo liso, que normalmente forman un delgado revestimiento en los vasos linfáticos maduros, y realizan contracciones que ayudan al flujo linfático, forman un revestimiento anormalmente grueso, como si faltara la señal habitual para interrumpir la proliferación celular.

"Comenzamos pensando que el flujo podría tener un papel solo en la formación de la válvula, pero terminamos dándonos cuenta de que el flujo realmente está controlando todos los aspectos de la maduración de estos vasos linfáticos", dijo Sweet.

Para demostrar que estos efectos se debieron a la falta de flujo linfático, no a un impacto más directo de la deleción de Clec2 en los vasos linfáticos, los investigadores desconectaron Clec2 solo en plaquetas, no en otras células, y obtuvieron los mismos resultados.

Los estudios de cultivo celular, realizados con Juan M. Jiminez, PhD, en el laboratorio del colaborador Peter F. Davies, PhD, profesor de Patología y Medicina de Laboratorio, también confirmaron que el flujo físico de líquido a través de las células del vaso linfático podría por sí mismo estimular cambios en la expresión génica muy similares a los que se sabe que dirigen el desarrollo de la válvula linfática.

Curiosamente, estas células parecían necesitar no solo un movimiento hacia adelante de fluido, sino al menos una breve inversión, para estimular cambios en la expresión génica. "Es como tres pasos adelante, un paso atrás, y creemos que esta inversión de flujo es lo que induce la señalización", dijo Sweet.

Los investigadores ahora planean estudiar con más detalle cómo las células de los vasos linfáticos transforman las fuerzas mecánicas del flujo linfático en los cambios en la expresión génica necesarios para la maduración de los vasos linfáticos. Otro seguimiento será investigar si mecanismos similares relacionados con el flujo impulsan la maduración de los vasos y las válvulas en el sistema circulatorio de la sangre.

Kahn espera que la investigación también arroje información útil para tratar trastornos linfáticos, incluso aquellos que ocurren en adultos. Uno de los más comunes es el linfedema de hinchazón del brazo que puede seguir a la extirpación de los ganglios linfáticos axilares durante la cirugía de cáncer de mama. "Sospechamos que el flujo de linfa funciona incluso después de la madurez, para mantener el entorno molecular y genético apropiado para estos vasos linfáticos y válvulas", dijo Kahn. "Interrumpir ese flujo por lo tanto podría tener efectos adversos a largo plazo en esos vasos y válvulas, por lo que plantea la cuestión de si tenemos que restaurar el flujo rápidamente en el momento de la eliminación de los ganglios linfáticos".