Los investigadores identifican el objetivo de drogas para ATRA, la primera terapia de cáncer de precisión

David Agus: A new strategy in the war against cancer (Junio 2019).

Anonim

Discovery ofrece una nueva forma de combatir el cáncer al dirigirse a la enzima Pin1

Las terapias dirigidas contra el cáncer funcionan bloqueando una sola vía oncogénica para detener el crecimiento tumoral. Pero debido a que los tumores cancerosos tienen la capacidad única de activar vías alternativas, a menudo pueden evadir estas terapias y volver a crecer. Además, los tumores contienen una pequeña porción de células madre cancerosas que se cree que son responsables del inicio del tumor, la metástasis y la resistencia a los medicamentos. Por lo tanto, erradicar las células madre del cáncer puede ser fundamental para lograr una remisión de larga duración, pero no hay medicamentos disponibles que ataquen específicamente las células madre del cáncer.

Ahora un equipo de investigación liderado por investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer del Centro Médico Beth Israel Deaconess (BIDMC) identificó un inhibidor de la enzima Pin1 que puede abordar estos dos desafíos en la leucemia promielocítica aguda (APL) y el cáncer de mama triple negativo.

Su sorprendente descubrimiento demuestra que el derivado ATRA de la vitamina A (ácido retinoico todo trans), un tratamiento para la LPA que se considera el primer ejemplo de terapia moderna contra el cáncer dirigida, puede bloquear múltiples vías de conducción del cáncer y, al mismo tiempo, eliminar las células madre del cáncer mediante la degradación de la enzima Pin1. Reportados en línea en Nature Medicine, estos hallazgos novedosos sugieren una nueva y prometedora forma de combatir el cáncer, particularmente los cánceres que son agresivos o resistentes a los medicamentos.

"Pin1 cambia la forma de la proteína a través de la fosforilación dirigida a la prolina, que es un importante mecanismo de control para la enfermedad", explica el autor principal, Kun Ping Lu, MD, PhD, director de Translational Therapeutics en el Cancer Research Institute en BIDMC y profesor de medicina en Harvard Medical School, que descubrió la enzima en 1996. "Pin1 es un regulador clave común en muchos tipos de cáncer y, como resultado, puede controlar más de 50 oncogenes y supresores de tumores, muchos de los cuales también controlan las células madre del cáncer. "

Hasta ahora, los agentes que inhiben Pin1 se han desarrollado principalmente a través del diseño racional de fármacos. Aunque estos inhibidores han demostrado ser activos contra Pin1 en el tubo de ensayo, cuando se prueban in vitro en un modelo celular o in vivo en un animal vivo, no pueden entrar en las células de forma eficaz para inhibir con éxito la función Pin1.

En este nuevo trabajo, el coautor principal Xiao Zhen Zhou, MD, investigador en la División de Translational Therapeutics y profesor asistente de la BIDMC en Harvard Medical School, decidió adoptar un enfoque diferente para identificar inhibidores Pin1: desarrolló un alto rendimiento basado en mecanismos pantalla para identificar compuestos que estaban dirigidos a Pin1 activo.

"Hemos identificado previamente inhibidores de péptidos miméticos del sustrato Pin1", explica Zhou. "Por lo tanto, los utilizamos como una sonda en un ensayo de competencia competitiva y examinamos aproximadamente 8, 200 compuestos químicos, incluidos los medicamentos aprobados y otros compuestos bioactivos conocidos". Para aumentar el éxito de la detección, Zhou eligió una sonda que se une específicamente al sitio activo de la enzima Pin1 muy estrechamente, un enfoque que no se usa comúnmente para este tipo de pantalla.

"Inicialmente, parecía que los resultados del cribado no tenían resultados positivos, por lo que tuvimos que examinarlos manualmente buscando el que se uniría a Pin1. Eventualmente descubrimos el ácido cis retinoico, que tiene la misma fórmula química que el retinoico todo trans. ácido (ATRA), pero con una estructura química diferente ". Resultó, explica Zhou, que Pin1 prefiere unirse a ATRA y que el ácido cis retinoico necesita convertir ATRA para unirse a Pin1.

ATRA se descubrió por primera vez para el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (APL) en 1987. "Antes del tamoxifeno u otros medicamentos dirigidos, había ATRA", dice Lu. Originalmente se pensó que ATRA estaba tratando con éxito APL al inducir la diferenciación celular, lo que provoca que las células cancerosas se conviertan en células normales mediante la activación de los receptores de ácido retinoico celular. Pero a medida que estos nuevos hallazgos revelan, aunque esta actividad de diferenciación es obvia, no es el mecanismo que realmente está detrás de los resultados exitosos de ATRA en el tratamiento de APL.

"Si bien se ha demostrado anteriormente que la capacidad de ATRA para degradar el oncogén PML-RAR causante de la leucemia hace que el ATRA pare las células madre leucémicas que controlan el APL, el mecanismo subyacente sigue siendo esquivo", dice Lu. "Nuestro nuevo cribado de fármacos de alto rendimiento ha revelado el objetivo del fármaco ATRA, que muestra inesperadamente que el ATRA se une directamente, inhibe y finalmente degrada el Pin1 activo selectivamente en células cancerosas. La estructura compleja Pin1-ATRA sugiere que ATRA está atrapado en el sitio activo Pin1 al imitar un sustrato de enzima que no se puede liberar. Es importante destacar que la ablación de Pin1 inducida por ATRA degrada el oncogén de fusión PML-RAR y trata la APL en modelos celulares y animales, así como en pacientes humanos.

"APL se desarrolla cuando dos supresores de tumores se fusionan para convertirse en un oncogen", agrega el coautor Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, Director del Cancer Center en BIDMC, cuyo propio trabajo pionero reveló los fundamentos moleculares de APL y condujo a su curación. "Estos nuevos hallazgos demuestran que al inhibir Pin1, puede degradar este oncogén de fusión, impidiendo la replicación de las células madre del cáncer. Este es un descubrimiento críticamente importante que afectará el tratamiento de otras formas de cáncer, ya que la inhibición Pin1 también afecta otras claves oncogenes ".

Con ese fin, los autores también probaron ATRA en el cáncer de mama triple negativo, uno de los tipos más agresivos de cáncer de mama. Descubrieron que la ablación de Pin1 inducida por ATRA inhibe potentemente el crecimiento de cáncer de mama triple negativo en células humanas y en modelos animales al apagar simultáneamente muchos oncogenes y activar muchos supresores de tumores.

Estos nuevos resultados, dicen los autores, proporcionan un fundamento para desarrollar ATRA de vida media más larga o variantes de ATRA más específicas y específicas para el tratamiento del cáncer.

"El medicamento ATRA actual tiene una vida media muy corta de solo 45 minutos en humanos", explica Lu. "Creemos que un inhibidor de Pin1 más potente será capaz de apuntar a muchos 'objetivos de sueño' que actualmente no son medicamentos. ATRA parece ser bien tolerado con efectos secundarios mínimos y ofrece un nuevo enfoque prometedor para atacar a un oncogénico común dependiente de Pin1 mecanismo en numerosas vías de conducción del cáncer en el cáncer y las células madre del cáncer. Esto es especialmente crítico para el tratamiento de cánceres agresivos o resistentes a los medicamentos ".